Die beiden Streichsextette von 1858-60 bzw. 1864/65 sind erstaunlicherweise die ersten (veröffentlichten) reinen Streicherwerke von Brahms, wenn man die vernichteten frühen Streichquartette und das 1862 entstandene und ebenfalls vernichtete Streichquintett mit zwei Celli, das später zum Klavierquintett wurde, unberücksichtigt lässt. Erstaunlich, dass er mit einer damals noch keineswegs etablierten Gattung an die Öffentlichkeit trat. Ob er das einzige damals vorliegende Sextett von Bedeutung, nämlich das von Louis Spohr (1850), gekannt hat, ist ungeklärt. Vielleicht ist (wie bei den beiden Serenaden op. 11 und op. 16 von 1858 bzw. 1860, an welche die beiden Sextette erinnern, sowie beim sinfonischen 1. Klavierkonzert von 1858) die Vermutung richtiger, dass Brahms sich über diese Werke an die Sinfonie herantasten wollte. In diesem Zusammenhang fällt allerdings auf, dass das 2. Sextett deutlich kammermusikalischer ist als das erste, in welchem die einzelnen Instrumente mehr blockhaft, sinfonischer eingesetzt sind. Im G-dur-Werk treten die Stimmen vermehrt einzeln auf und wirken im kontrapunktischen Geflecht individueller. Das zeigt sich schon am Beginn, wo die Bratsche mit einem g – fis-Motiv einsetzt (Clara Schumann nannte es scherzhaft das «Thema»). Dass es im Verlauf des Kopfsatzes immer mehr Bedeutung erhält und mit dem eigentlichen, zwischen G- und Es-dur changierenden Thema konkurriert, zeigt, wie sorgfältig Brahms seine Motive und Themen einsetzt. Im Charakter wirkt das Stück bei allen Brahmseigenheiten wie ein Nachklang an Schubert. Das an zweiter Stelle stehende Scherzo ist eigentlich keines, sondern wie oft bei Brahms eine Art Intermezzo. Erst das Presto giocoso des ausgedehnten Trios erfüllt die Erwartungen, die man gemeinhin an ein Scherzo stellt. Immerhin wird ganz zum Schluss des Satzes in der Coda (Animato) auch hier der Scherzocharakter deutlich. Ein träumerisch-melancholisches Thema bestimmt das Adagio, einen Variationensatz, der nicht nur mit fünf Variationen in e-moll, sondern mit einem kurzen Zwischenspiel (Adagio) vor der fünften Variation aufwartet. Diese Schlussvariation hellt sich nach E-dur auf und schafft so eine Überleitung zum Sonatenrondo-Finale. Diese letzte Variation war es, welche den Arzt Theodor Billroth, Brahms’ vertrauten Freund und späteren Widmungsträger der Streichquartette op. 51, besonders beglückt hat. Manchmal – heute allerdings kaum mehr – wurde das Sextett als «Agathe-Sextett» bezeichnet. In der Tat hat Brahms in Bezug auf dieses Werk gesagt: «Hier habe ich mich von meiner Göttinger Liebe freigemacht.» Damit wird auf die 1858 gelöste Verlobung mit der Göttinger Professorentochter Agathe von Siebold angespielt. Die Sache könnte belanglos sein, falls man nicht in den lieblichen Klängen oder im Thema des 3. Satzes Anspielungen auf vergangene – und verlorene – Liebe vernehmen will. Ob man allerdings selbst mit absolutem Gehör im Seitenthema des ersten Satzes den Verweis auf eben diese Agathe heraushört? Dort hat Brahms der ersten Violine die Tonfolge a–g–a–h–e gegeben. Und da kein t zur Verfügung steht, lässt er zugleich mit dem h die zweite Geige als Ersatz ein d spielen. Es sei dem Hörer überlassen, wie viel man aufgrund dieser Tatsachen in das als absolute Musik vollendet gültige Stück hineininterpretieren soll.